発熱と意識障害

問題14

76歳の男性が発熱と呂律障害で救急受診された。

現病歴:朝から発熱、呂律障害あり、また気分不良、頭の違和感もあるとのことで当院救急受診された。

現症:血圧 161/83 mmHg、脈拍 76/分、整。体温 38.5℃。Spo2 95%。来院時には意識清明であったが、まもなく傾眠傾向となった。眼瞼結膜軽度黄疸あり、貧血あり。左上肢、右手背、左下腿に紫斑あり。胸部・腹部に異常なし。下肢に浮腫なし。

検査所見:血液所見:WBC 6200/μL(桿状好中球 3.0%、分葉核好中球 70.0%、リンパ球 11.0%、単球 14.5%、好酸球 1.5%)、RBC 279万/μL、Hb 8.9 g/dL、Hct 25.7%、PLT 1.1万/μL(塗沫標本で血小板凝集傾向なし、クエン酸採血でも著変なし)、PT 10.7 sec(96.1%)、APTT 31.4 sec、FDP 8.5 μg/mL。血液生化学所見:Alb 3.6 g/dL、総ビリルビン 2.9 mg/dL、直接ビリルビン 0.8 mg/dL、CRP 1.22 mg/dl、AST 54 U/L、ALT 21 U/L、LDH 1349 U/L、Cr 1.25 mg/dL、直接・間接Coombs試験(-)

まず行うべき治療はどれか?

(a)血小板輸血

(b)エクリズマブ

(c)血漿交換

(d)トロンボモデュリン

(e)血液透析

解説(オリジナルは『Dr. Tomの内科症例検討道場』第3版の症例93)

 今回の症例でまずわかるのは、血小板数が1.1万/μLと著しい血小板減少がある。さらに、貧血がありHb 8.9 g/dL、Hct 25.7%、RBC 279万/μLであるのでMCV 92 fl、MCH 31.9 pg、MCHC 34.6%で正球性正色素性貧血である。貧血とともにLDH 1349 U/L、AST 54 U/Lと上昇しており、T-Bil 2.9 mg/dL、D-Bil 0.8 mg/dLなので間接ビリルビン2.1 mg/dLで間接ビリルビン優位の黄疸がある。ハプトグロビンの低下はみていないが、以上の基本データから溶血性貧血があるものと考えられる。その他、データでは軽度の腎障害がある。また症状として発熱がみられ、呂律障害や傾眠傾向になるなど動揺性精神神経症状がみられている。これら下線を引いたものは、血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic purpura;TTP)の古典的5徴である。5徴がこのようにそろうことは10%未満と稀であり、本症はvon Willbrand因子(VWF)の切断酵素であるADAMTS13活性が低下していることで確定診断するが、この結果の判明を待たず治療を開始しなければならない。この5徴のうち、腎機能障害は腎臓の毛細血管が血栓で閉塞することによって生じるが、血液透析を要するような著しい腎障害が血小板減少と溶血性貧血にみられる場合は、溶血性尿毒症症候群 (hemolytic uremic syndrome; HUS)を疑う(後述)。

 後天性TTPはADAMTS13に対する自己抗体が産生され、ADAMTS13活性が低下した結果、異常な大きさのVWFが増加し、微小血管に血小板血栓を形成することによって発症する。①血小板が消費されることにより血小板減少、②微細血管に赤血球がひっかかり物理的な赤血球損傷による溶血性貧血、さらに③血栓形成による種々の臓器障害、が生じる。無治療の場合、致死率は90%以上にのぼる。すみやかに血漿交換を行うことにより、異常な大きさのVWFの除去、正常のVWFの補充、ADAMTS13の除去などが可能となる。血漿交換療法を行い、通常ステロイドも併用されることが多い。そのような標準的治療に抵抗性の症例にはリツキシマブ(リツキサン®)が有効であったとする報告もある。また血小板数が少ないが、現在活動性の出血が起こっている場合を除き、基本的に血小板輸血は血栓傾向を助長するため禁忌である。また活動性出血などがあったり、侵襲的処置が必要であったり(この場合、血漿交換のためのカテーテル挿入は含まれない)して、やむなく血小板輸血による止血が必要とされる場合には、その輸血後速やかに血漿交換を行うか、あるいは時間的余裕がある場合であれば、血漿交換後に血小板輸血を行う。なお問題選択肢のトロンボモジュリン(カルモジュリン®)はDICの治療薬である。またエクリズマブ(ソリリス®)は、補体C5に対するヒト化抗C5モノクローナル抗体製剤で補体の活性化を阻害するが、補体活性化が亢進して生じる非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS、後述)で使用されるものである。

解答 (c)

出題傾向

溶血性貧血と血小板減少をとらえられるように問題はプレゼンテーションされる。溶血性貧血については、網状赤血球の増加やハプトグロビンの低下なども提示されるかもしれない。血小板減少の鑑別診断、また意識障害の鑑別診断にTTPが入っていることが重要である。HUSについても合わせて知識をアップデートしておきたい。

そのほかに出題される可能性のある項目

●特発性と二次性(薬剤性、妊娠、膠原病や感染などの基礎疾患)がある。

●チエノピリジン系薬物(チクロピジン(パナルジン®)、クロピドグレル(プラビックス®、クロピドグレル®))は薬剤性TTPを起こしうる。

●凝固線溶系はほぼ正常である。

●VWFはVWF cleaving proteaseで分解されるが、この酵素活性が低いとVWFのlarge multimerが形成され、これが血小板血栓の形成を持続させるといわれている。VWF cleaving proteaseの活性低下は遺伝的酵素異常の場合と、チクロピジン内服による本酵素に対する自己抗体産生の機序も報告されている。

●HUSはTTP類似で、①血小板減少症、②溶血性貧血、③腎機能障害、を3徴候とする疾患である。原因は主にO-157など腸管出血性大腸菌から産生されるベロ毒素により起こされた血管内皮障害がほとんどである。障害された毛細血管を通過する際に赤血球が破砕され溶血性貧血が生じ、血小板は血栓形成を起こし減少する。またHUSは患者のほとんどが乳幼児であり、急性胃腸炎症状に続発して生じ、TTPよりも腎臓の障害毛細血管での血栓閉塞が主体となって腎機能障害が特徴的とされている。こういう臨床経過があれば診断は容易であるが、こうしたはっきりした原因がない場合は、臨床上、TTPとHUSの鑑別が困難なこともある。そのため両者はいずれも血栓性微小血管障害症 (thrombotic microangiopathy;TMA)というカテゴリーに分類されている。大きな意味で血小板血栓による消費性の血小板減少と物理的赤血球破砕による溶血性貧血が生じている疾患群を指す用語であり、必ずしもADAMTS13が著減しているとは限らない。

●HUSは通常は胃腸炎に伴って生じるが、約10%で胃腸炎症状を伴わない非典型HUS(atypical HUS;aHUS)があることが知られている。これは補体の異常によることが報告され、補体関連の病的遺伝子変異によるものや、後天的な病因として、補体系蛋白の1つであるfactor H(H因子)に対する抗H因子抗体が知られている。

●TTPでは末梢血で破砕赤血球が認められる。TTPの場合は血栓に衝突して部分的に破壊された赤血球である。このほか人工弁置換術後のように人工物に衝突した結果出現する場合もある。ほかにDIC、HUS、悪性高血圧などでもみられる。

実際の症例では

今回の症例は他院での治療を希望され救急搬送し、そちらで緊急的に血漿交換を施行され、すみやかに意識レベルは改善し、プレドニゾロン、リツキシマブの投与が行われ、救命しえた。

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