息切れがみられた高齢者

問題65

81歳の女性。数か月前から買い物に行く時などの歩行時に息切れが出現、増悪し、いつもの距離が歩けなくなって来院。

現症:血圧 130/58 mmHg、脈拍 78/分、体温36.4℃、可視粘膜に著明な貧血を認める。胸部に収縮期駆出性雑音を聴取。表在リンパ節を触知しない。腹部に腫瘤を触知しない。

検査所見:血液所見:白血球13900/μL(骨髄球 2.0%、後骨髄球 1.0%、桿状核球 6.0%、分葉核球 61.0%、リンパ球 17.5%、単球 11.5%、好酸球 1.0%、好塩基球 0%)、赤血球119万/μL(赤血球像 大小不同あり、多染性赤血球、小型球状赤血球、Howell-Jolly小体、好塩基性斑点を有する赤芽球、などを認める、巨赤芽球様細胞を少数認める)、Hb 5.1 g/dL、Hct 15.0%、PLT 34.5万/μL。血液生化学所見:Alb 3.5 g/dL、 ハプトグロビン<1 mg/dL(基準19~170)、総ビリルビン3.3 mg/dL、直接ビリルビン1.1 mg/dL、AST 50 U/L、ALT 58 U/L、LDH 546 U/L、直接クームス試験(+)。

(1) 本疾患について正しいのはどれか。1つ選べ。

(a)血管内溶血を起こす。

(b)尿潜血反応が陽性となる。

(c)網状赤血球が増加する。

(d)破砕赤血球が増加する。

(e)ピロリ菌保有患者に多い。

(2) 最初の対応として適切なものはどれか。1つ選べ。

(a)積極的な赤血球輸血

(b)ビタミンB12製剤の筋肉内注射

(c)血漿交換

(d)抗腫瘍薬による多剤併用化学療法

(e)副腎皮質ステロイド投与

解説(オリジナルは『Dr. Tomの内科症例検討道場』第3版の症例41)

本症例では、MCVは126で明らかに高く、MCHは42.9と高値、MCHCは34.0と正常値であったため、大球性正色素性貧血といえる。総ビリルビン3.3 mg/dL、間接ビリルビン1.1 mg/dLと、間接ビリルビン優位の軽度の黄疸がみられ、LDH 546 U/Lと、トランスアミナーゼに比較して目立って高い値をとっている。一般にビリルビンは80%が老廃した赤血球ヘモグロビンのヘムから網内系細胞でビリベルジンを経て生成され、肝臓でグルクロン酸抱合をうけて最終的に胆汁中に排泄される。溶血が絶えず生じていると、どんどんヘモグロビンのヘムからビリルビンが産生されるが、グルクロン酸抱合が追いつかず、間接ビリルビン(非抱合型ビリルビン)が上昇する。また赤血球中には血清中の200倍のLDHが存在するため、溶血によって血清中に逸脱すると高値となり、溶血性疾患や血液採取の際の人為的な溶血の場合であっても高い値となる。さらに本症例ではハプトグロビンが<1 mg/dlと低下している。一般に溶血性疾患では、血中にどんどんヘモグロビンが流出するわけであるが、遊離型のヘモグロビンには毒性がある。ハプトグロビンはこの遊離ヘモグロビンにすみやかに結合するタンパクで、この結合した状態で血中をまわり、これが網内系細胞のレセプターを介してすみやかに取り込まれて分解処理されるため、毒性が現れずにすんでいる。また遊離ヘモグロビンのままだと容易に腎糸球体膜を通過して尿細管障害をおこすが、ハプトグロビンと結合した状態であれば糸球体膜も通過しない。従って、溶血があるとどんどんハプトグロビンが消費され減少するため、この値の低下をみることが最も敏感な溶血の評価方法である。以上、これらの血液検査所見は、本疾患が溶血性貧血であることを示唆するものである。

溶血性貧血のうち自己免疫性溶血性貧血では、赤血球膜に赤血球抗体である免疫グロブリンと活性化した補体成分が結合した結果、赤血球膜が破壊される。クームス試験(Coombs test)とは、赤血球の細胞膜に結合する免疫グロブリン(抗赤血球抗体)が存在しているか否かを調べる試験である。免疫グロブリンが赤血球に結合している場合、これに抗免疫グロブリン抗体を加えると、免疫グロブリンと抗免疫グロブリン抗体が結合した結果、抗原抗体反応が生じ赤血球は凝集する。凝集が起きた場合をクームス試験陽性とする。クームス試験のうち、直接クームス試験とは、患者の赤血球浮遊液に抗免疫グロブリン抗体を加え赤血球凝集反応が起きるか否かを検査する(赤血球表面に結合している抗赤血球抗体を検出する(図1)。また間接クームス試験とは、患者の血清と健常者の血液を混合したものに抗免疫グロブリン抗体を加え赤血球凝集反応が起きるか否かを検査する(血清中に存在する抗赤血球抗体を検出する(図2)。今回の症例では直接クームス試験が陽性であるから赤血球膜表面に抗赤血球抗体が結合しているということになる。

自己免疫性溶血性貧血では、直接クームス試験が陽性となり、網内系における血管外溶血が生じると代償性に骨髄では赤血球造血が亢進し網状赤血球は増加する(本症例では183‰だった)。血管内溶血であれば、腎糸球体膜を通過し、尿細管障害も起こして尿潜血が陽性になるが、血管外溶血では尿潜血は原則認められない(本症例では潜血(-)、沈査でも赤血球1~2/視野だった)。またTTPの場合の血栓やペースメーカー植込み術後の人工デバイスなど、赤血球が衝突して生じる機械的な赤血球破砕は起こらないため、破砕赤血球などは出現しない。温式自己抗体が溶血反応を起こす至適温度は37℃で、冷式自己抗体では4℃であるが、いずれにせよ肝臓、脾臓などで網内系細胞によって処理され血管外溶血を起こす。

図1:直接クームス試験

図2:間接クームス試験

温式自己免疫性溶血性貧血の治療は、ステロイド剤、摘脾、免疫抑制剤が3本柱となるが、通常、第1選択がステロイド、それで効果不十分な場合、第2選択は摘脾、というのが一般的である。ステロイドはプレドニゾロン(プレドニン®)換算で1.0 mg/kg/日を連日経口投与で開始し、4週間ぐらいを目安に減量していく。この時点で40%前後の患者が血液学的に寛解に達する。ここで効果不十分であれば、摘脾や免疫抑制剤などを検討していく。高齢者や基礎疾患があって、感染症、糖尿病、消化性潰瘍、骨折、心血管系合併症などが出現する恐れがある場合はむしろ減量投与が勧められている。なお輸血に関しては、心不全症状が顕在化していなければ、通常の赤血球輸血は可能な限り回避することが望ましい。患者赤血球と同じように輸血の赤血球も速やかに破壊され、溶血をさらに悪化させる可能性があるからである。またそのような理由で、もし輸血をしてもその効果は低い。また本疾患は悪性腫瘍に続発して発症する場合があり、原因を考えるうえで全身検索が望ましい。

なお寒冷凝集素症のような冷式自己免疫性溶血性貧血の治療は、保温による寒冷暴露を避けることが基本となる。

解答:(1)(c)、(2)(e)

ほかに聞かれる可能性のある項目

●LDHアイソザイムについて

●LDH1と2増加:悪性貧血, 心筋梗塞, 溶血性貧血、LDH2と3増加:悪性リンパ腫, 筋ジストロフィー, 肺癌, 白血病, 膠原病、LDH5増加:肝炎, 肝癌, 骨格筋の損傷、アノマリーパターン:免疫グロブリンとの結合及び遺伝的変異などで出現。

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